I) ADAPTAÇÃO, LESÃO E MORTE CELULARES

 Anotações perfunctórias sobre adaptação, lesão e morte celulares

Adaptação e Lesão Reversível

As células nos tecidos, diante dos variados estímulos (fisiológicos e patológicos) que recebem, buscam adaptar-se, alterando as suas estruturas, de modo que a função celular é estimulada ou reduzida ou não alterada, segundo as circunstâncias que lhe são impostas e a capacidade da célula em se adaptar. O equilíbrio do meio interno (homeostase) depende de vários fatores tróficos simultâneos, a saber: 1) Integridade do genoma, 2) Disponibilidade de substratos para o metabolismo celular e da integridade das vias de síntese (anabolismo) e degradação (catabolismo), 3) Interação das células entre si e com os componentes da matriz extracelular (MEC) produzidos pelas células e os 4) Graus de diferenciação e de especialização celulares.

A capacidade de uma dada célula em se adaptar às condições que lhe são impostas depende do tipo de estímulo, sua intensidade, duração e dos graus de diferenciação e especialização celulares. Usualmente as células adaptam-se por diferentes alterações celulares, que repercutem nos tecidos e órgãos, a saber, hiperplasia, hipoplasia, hipertrofia, hipotrofia, atrofia, metaplasia e acúmulos intracelulares.

Hiperplasia: É o aumento no número de células (proliferação) em um tecido ou órgão [o qual também pode mostrar aumento de volume (= hipertrofia)], ou de parte do corpo. Pode ser fisiológica (e.g.: pela ação hormonal na mama durante a lactação, e no útero durante a gravidez; compensatória como a que se dá na regeneração hepática, após hepatectomia parcial; a hiperplasia renal contralateral, após nefrectomia; a hiperplasia pulmonar, após retirada de segmentos ou lobo pulmonares, etc) ou patológica (e.g.: por excesso de estímulo hormonal ou por fatores de crescimento, como a hiperplasia endometrial pela ação do estrogênio; a das adrenais na Síndrome de Cushing; a da tireoide no hipertireoidismo; a das paratireoides no hiperparatireoidismo secundário; a hiperplasia linfóide secundária às infecções, entre outras causas].

Hipoplasia: É a diminuição da população celular de um tecido, órgão ou parte do corpo. Pode ser fisiológica (e.g.: involução do timo na puberdade e das gônadas no climatério; dos órgãos no envelhecimento por aumento da apoptose, etc.), ou patológica (e.g.: anemias hipoplásicas por hipoplasia da medula óssea, devido aos agentes tóxicos e infecções; hipoplasias pulmonar ou renal durante a embriogênese; hipoplasia linfóide na AIDS; hipoplasia do timo nas crianças com doenças crônicas, desnutridas, etc).

Hipertrofia: É o aumento do tamanho das células e, consequentemente, dos órgãos, e de parte do corpo. As células hipertróficas têm aumento na síntese de suas estruturas subcelulares (organelas, citoesqueleto, etc). Pode ser fisiológica, como a por aumento na demanda funcional vista na hipertrofia muscular estriada esquelética no exercício físico; a por estímulo hormonal, como a hipertrofia e a hiperplasia das fibras musculares lisas do útero durante a gravidez; a hipertrofia secundária à hiperplasia mamária durante a lactação; ou patológica, como a hipertrofia cardíaca devido à sobrecarga de pressão na hipertensão arterial ou na estenose valvar; a hipertrofia do rim na hidronefrose, etc.

Hipotrofia, Atrofia: É a redução quantitativa dos componentes estruturais celulares, com diminuição do volume das células e dos órgãos (dependendo do número de células envolvidas) ou de parte do corpo. Muitas vezes é também acompanhada de redução no número de células. Em geral há aumento da degradação das proteínas celulares. Diz-se atrofia quando a redução é acentuada. Pode ser fisiológica, como a que se dá no desenvolvimento embrionário (atrofia da notocorda; do ducto tireoglosso); a redução uterina no puerpério, etc, ou patológica por: desuso; desnervação (atrofia muscular); redução do fluxo sanguíneo (isquemia); desnutrição protéico-calórica acentuada (marasmo); hipotrofia/atrofia do timo nas crianças com doenças crônicas, desnutrição; redução do estímulo hormonal; senilidade (por redução do metabolismo e da proliferação celulares); pressão (compressão extrínseca, e.g. a hipotrofia do endométrio por leiomioma submucoso, ou aumento da  pressão intrínseca, e.g. hipotrofia do tecido nervoso cerebral na hidrocefalia; a hipotrofia do parênquima renal na hidronefrose), etc.

Metaplasia: É a alteração reversível onde um tipo de célula adulta, epitelial ou mesenquimal, é substituida por outro tipo de célula adulta. Por exemplo: 1. nos fumantes, a substituição do epitélio pseudoestratificado cilíndrico ciliado da mucosa brônquica por epitélio estratificado escamoso (metaplasia escamosa); a metaplasia escamosa na endocérvice do colo uterino; a metaplasia intestinal na mucosa gástrica devido à gastrite crônica, ou na mucosa do esôfago devido ao refluxo crônico gástrico-esofágico; 2. ao surgimento de tecido conjuntivo cartilaginoso, ósseo, adiposo ou de células hematopoéticas em órgãos, que normalmente não os possuem, como o tecido adiposo intralinfonodos inguinais (figuras 1 e 2), mesentéricos e ilíacos laterais; o tecido ósseo que surge em áreas com calcificação distrófica, como em cicatriz cirúrgica na derme, a observada no endométrio e a encontrada no pilomatricoma (neoplasia benigna da pele, que se origina de células primitivas basais da epiderme, que se diferenciam em células da matriz do pelo); a metaplasia hematopoética hepática nas anemias graves, nos rins displásicos císticos, etc.

Acúmulos Intracelulares

Os acúmulos intracelulares - podem ser caracterizados por:

1) Constituintes celulares normais: água, lipídeos, proteínas e carboidratos;

2) Substâncias anormais endógenas (produtos de síntese ou metabolismo anômalo envolvendo os glicídeos, os lipídeos e as proteínas) ou exógenas [mineral (sílica); produtos de agentes infecciosos, como constituíntes de partículas virais acumulados em células (efeitos citopáticos na adenovirose, citomegalovirose, herpesvirose); a hemozoína ou pigmento malárico, produto da degradação da hemoglobina pelo Plasmodium spp (Reino Protista, Sub-Reino Protozoa, Filo Apicomplexa, Classe Sporozoasida, Ordem Eucoccidiorida, Família Plasmodiidae, Gênero Plasmodium) o pigmento esquistossomótico derivado da ação de proteases intestinais do Schistosoma mansoni (Reino Animalia, Filo Platyhelminthes, Classe Trematoda, Subclasse Digenea, Ordem Strigeiformes, Família Schistosomatidae, Gênero Schistosoma), que degradam a hemoglobina, gerando peptídeos, aminoácidos e o Heme, o qual forma cristais semelhantes à hemozoína, que regurgitada pelo helminto na circulação sanguínea, dá origem a um pigmento castanho-escuro ou negro, que se acumula nas células de Kupffer e no tecido conjuntivo dos espaços-porta hepáticos, nos macrófagos esplênicos, etc];

3) Pigmentos exógenos (antracótico na antracose pulmonar e em linfonodos hilares pulmonares, por micropartículas de carvão inspiradas do ar atmosférico, fagocitadas pelos macrófagos; partículas de prata, como pigmento negro, na argiria, pela deposição de sais de prata nos tecidos, pela manipulação (minas, fabrico de joias), inalação, ou por obturações dentárias com amálgama; pigmentos de ouro, na chamada crisíase ou auríase, pelo uso de medicamentos com sais de ouro; pigmentos de tatuagem fagocitados por macrófagos, fibroblastos e células endoteliais, na derme, etc.) e

4) Pigmentos endógenos [lipofuscina, ou pigmento ceróide, do desgaste, do envelhecimento, por peroxidação dos lipídeos poli-insaturados das membranas subcelulares, e oxidação de proteínas e lipídeos, sendo formados por complexos de proteínas com polímeros de fosfolipídeos e glicolipídeos, associados com cátions de metais, gerando-se um pigmento amarelo-acastanhado; melanina, pigmento castanho ou negro, derivada da oxidação da tirosina e presente nos melanócitos e nos queratinócitos da epiderme, em fios de cabelo, nos olhos (retina); hemossiderina, a qual é um complexo de ferritina (proteína apoferritina + hidrogenofosfato férrico), insolúvel, intracelular, que pode acumular-se nos hepatócitos e nos macrófagos em pulmões, baço, linfonodos, rins, medula óssea, e fígado (células de Kupffer), como pigmento castanho-amarelado em situações como: hemorragias, anemias hemolíticas, talassemia, congestão passiva crônica hepática, hemossiderose, etc. Outro exemplo, com acúmulo de hemossiderina nos macrófagos, é a dermatite de estase, devido à insuficiência venosa crônica dos membros inferiores, que leva à congestão vascular, estase, trombose, aumento da pressão hidrostática local, edema, micro-hemorragias na derme, e reação inflamatória com macrófagos, que fagocitam as hemácias e acumulam o pigmento hemossiderina no citoplasma, ficando a pele com manchas acastanhadas; bilirrubina, derivada da redução, pela ação da biliverdina redutase, do pigmento esverdeado chamado biliverdina, produto direto do catabolismo do grupo Heme da hemoglobina. A bilirrubina é um pigmento amarelado, que se acumula em hepatócitos e outras células, nas doenças que cursam com colestase, como nas hepatites, e nas obstruções das vias biliares; nas anemias hemolíticas; etc, originando-se a icterícia, devido à hiperbilirrubinemia].

Degenerações

As degenerações são lesões or alterações bioquímicas, que levam ao acúmulo de substâncias químicas no interstício ou no interior das células, podendo ser:

1. Hidrópica: água e eletrólitos;

2. Hialina: material protéico e acidófilo (condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas; proteínas virais; proteínas endocitadas; desintegração de microfilamentos; insudação de proteínas do plasma etc);

3. Mucoide: glicoproteínas (mucinas) (células mucíparas dos tratos gastrointestinal e respiratório; síntese exagerada por células neoplásicas de adenomas e adenocarcinomas);

4. Esteatose: glicerídeos (no fígado; túbulo renal; miocárdio; fibra muscular estriada esquelética e adrenal);

5. Erros inatos do metabolismo: lipidoses; glicogenoses; mucopolissacaridoses.

Quando a capacidade de uma dada célula em se adaptar ultrapassa o seu limiar, a célula passa a apresentar alterações estruturais, que caracterizam a lesão reversível. Da fase de lesão reversível, a célula passará a apresentar as alterações de lesão irreversível, que culminarão na morte celular, mais ou menos rapidamente, dependendo do tipo de célula envolvida, e do tipo, duração e a intensidade do estímulo (estresse patológico).

A lesão celular pode ser causada por: • Hipoxia / isquemia / reperfusão, • Agentes físicos, químicos, infecciosos e parasitários,  • Reações inflamatórias e imunológicas, • Defeitos genéticos, • Distúrbios nutricionais.

Em suma, a lesão celular depende do: tipo, intensidade e duração do estímulo X adaptabilidade celular.

A lesão celular é desencadeada bioquimicamente por:

1. Redução da síntese de Adenosina Trifosfato (ATP)  (importante no: transporte nas membranas, síntese de proteínas, lipogênese, renovação dos fosfolipídeos, etc);

2. Aumento da liberação de espécies reativas e de radicais livres do oxigênio (causa danos em: lipídeos [peroxidação], proteínas [peroxidação] e ácido nucléico);

3. Aumento da concentração do sódio intracelular e perda de potássio;

4. Aumento da concentração do cálcio intracelular, no citossol, proveniente do retículo endoplasmático liso e da mitocôndria (aumentando a atividade de: fosfolipases, proteases, ATPases, e endonucleases);

5. Alteração da permeabilidade das membranas citoplasmática e das organelas;

6. Dano mitocondrial irreversível (poros de permeabilidade): cessa a fosforilação oxidativa (respiração);

7. Perda da Integridade do genoma pela ação de desoxirribonucleases, radicais livres, etc.

Morte Celular

A morte celular pode ser por: necrose; necroptose; apoptose/anoikis; autofagia; paraptose; metuose; entose; piroptose; catástrofe mitótica; corneificação; morte neuronal excitotóxica; degeneração walleriana; NETose/apoNETose; partanatos; ferroptose e eriptose.

Necrose

A necrose compreende as alterações morfológicas no organismo vivo, que seguem a morte celular (em grande número de células, "em lençol," tecidual), e envolvem a desnaturação protéica e a progressiva ação enzimática degradativa nas células com lesão irreversível (autólise e heterólise), sendo desencadeada reação inflamatória. As células que morrem por necrose usualmente apresentam-se com tumefação, ou degeneração hidrópica, na fase de lesão reversível.

Há vários "tipos" de necrose descritos, a saber: coagulação, liquefativa, gordurosa ou esteatonecrose, caseosa, gomosa, fibrinoide e lítica.

Na necrose de coagulação observa-se a arquitetura tecidual, com aumento da eosinofilia no citoplasma das células, devido à perda do RNA citoplasmático e à desnaturação das proteínas. O núcleo das células pode apresentar: 1. basofilia diminuida da cromatina, pela ação das endonucleases sobre o DNA, caracterizando a cariólise; 2. pode sofrer retração com condensação da cromatina, constituindo a picnose, e 3. pode se fragmentar, desaparecendo o núcleo, processo chamado de cariorrexe. A necrose de coagulação ocorre, por exemplo, nos tecidos com isquemias, arterial ou venosa; exposição ao frio extremo ou a altas temperaturas; radiação; ação de produtos químicos tóxicos, etc. Os tecidos com necrose de coagulação evoluem para necrose liquefativa pela ação de enzimas lisossomais das próprias células (autólise) e as liberadas pelas células inflamatórias (heterólise).

A necrose em banda de contração do miocárdio surge na isquemia grave, seguida de reperfusão sanguínea, quando a necrose já está estabelecida, e caracteriza-se por bandas transversais hipereosinofílicas, na fibra muscular, por aglomerados de miofilamentos hipercontraídos. Com a reperfusão da área isquêmica, com o sangue arterial oxigenado, são liberadas espécies reativas do oxigênio (peróxido de hidrogênio, ânion superóxido; dioxigênio singleto, peroxinitrito) e radicais livres derivados do oxigênio (radical hidroxil, radical alcoxil, etc), pela presença de xantina oxidase no tecido. Também ocorre a liberação de radicais livres de leucócitos; aumento da concentração de cálcio local e intracitoplasmático, ativando-se várias enzimas (fosfolipases, proteases, ATPases, endonucleases, etc), e choque osmótico levando à tumefação celular, incluindo as organelas (mitocôndrias), pela entrada de água e sódio, e, consequentemente, à ruptura das membranas.

Na necrose liquefativa, ou coliquativa, ocorre digestão enzimática das células mortas, pela liberação de grande quantidade de enzimas lisossomais (proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e desoxirribonucleases), tornando o tecido uma massa amorfa, de consistência muito amolecida. Ocorre, por exemplo, em infecções bacterianas ou fúngicas, com acúmulo de neutrófilos no sítio inflamatório, cujas enzimas liberadas promovem a digestão das células teciduais, que misturadas com muitos neutrófilos mortos, constituem o pus. A necrose liquefativa é observada na suprarrenal, na mucosa gástrica e, frequentemente, no infarto do encéfalo e da medula espinhal, onde as células mortas sofrem lise enzimática e são fagocitadas por macrófagos e microglias, cujos citoplasmas ficam cheios de lipídeos, constituindo os chamados fagócitos lipídicos, etc.

A necrose gordurosa ou esteatonecrose é a que acomete o tecido adiposo, sendo fruto da ação de enzimas, especialmente na pancreatite aguda, cuja reação inflamatória lesa os ácinos liberando lipases, que digerem o tecido adiposo regional. Os ácidos graxos liberados podem combinar-se com cálcio gerando sabões, processo conhecido como saponificação. Esta deve-se à ação das triacilglicerol-lipases sobre os triacilgliceróis, liberando-se ácidos graxos e glicerol, pela quebra das ligações éster entre o glicerol (1,2,3-propanotriol) e os ácidos graxos. Os ácidos graxos com os seus grupos carboxila ionizados negativamente, unem-se a cátions metálicos, como Ca⁺², formando moléculas de sabão (reação de saponificação).

A necrose caseosa surge secundariamente nos granulomas, mostrando-se os mesmos com centro amorfo acidófilo, com restos nucleares basofílicos. Ocorre usualmente nos granulomas na tuberculose (infecção pelo Mycobacterium tuberculosis), paracoccidioidomicose (infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis), histoplasmose (infecção pelo fungo Histoplasma capsulatum), tularemia (infecção pela bactéria Francisella tularensis). Macroscopicamente mostra-se como massa branca, semelhante à massa de queijo (do latim, caseus, queijo).

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Classificação Taxonômica

Mycobacterium tuberculosis [Reino: Bacteria, Sub-Reino: Posibacteria, Filo: Actinobacteria, Subclasse: Actinobacteridae, Ordem: Actinomycelates, Subordem: Corynebacterineae, Família: Mycobacteriaceae, Gênero: Mycobacterium, Espécie: Mycobacterium tuberculosis Zopf, 1883, Lehmann and Neumann, 1896 (Friedrich Wilhelm Zopf, 1846-1909, botânico e micologista alemão, Karl Bernhard Lehmann, 1858-1940, médico bacteriologista suíço-alemão e Rudolf Otto Neumann, 1868-1952, farmacêutico e médico bacteriologista alemão)]

Paracoccidioides brasiliensis [Reino: Fungi, Divisão: Ascomycota, Classe: Eurotiomycetes, Ordem: Onygenales, Família: Ajellomycetaceae, Gênero: Paracoccidioides, Espécie: Paracoccidioides brasiliensis (Splendore) F.P. Almeida 1930 (Alfonso Splendore, 1871-1953, médico micologista italiano / Floriano Paulo de Almeida (1898-1977) médico micologista brasileiro]

Histoplasma capsulatum [Reino: Fungi, Divisão: Ascomycota, Classe: Eurotiomycetes, Ordem: Onygenales, Família: Ajellomycetaceae, Gênero: Histoplasma, Espécie: Histoplasma capsulatum Darling, 1906 (Samuel Taylor Darling, 1872-1925, médico patologista e bacteriologista norte-americano)]

Francisella tularensis [Reino: Bacteria, Filo: Proteobacteria, Classe: Gammaproteobacteria, Ordem: Thiotrichales, Família: Francisellaceae, Gênero: Francisella, Espécie: Francisella tularensis McCoy & Chapin, 1912 / Dorofeev, 1947 (George Walter McCoy, 1876-1952, médico norte-americano, Charles William Chapin, médico norte-americano /  Vladimir Dorofeev (1911–1988) médico bacteriologista russo)]  Ref. Catalogue of Life

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A necrose gomosa surge nos granulomas na sífilis terciária (gomas sifilíticas, infecção pela bactéria Treponema pallidum), tendo aspecto microscópico como a necrose caseosa, e, macroscopicamente, consistência semelhante à goma, viscosa.

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Classificação Taxonômica

Treponema pallidum [Reino: Bacteria, Filo: Spirochaetae, Classe: Spirochaetes, Ordem: Spirochaetales, Família: Spirochaetaceae, Gênero: Treponema, Espécie: Treponema pallidum (Schaudinn and Hoffmann,1905) Schaudinn, 1905 (Fritz Richard Schaudinn, 1871-1906, zoologista alemão / Paul Erich Hoffmann, 1868-1959, médico dermatologista alemão)] Ref. Catalogue of Life
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A necrose fibrinoide deve-se à insudação de proteínas do plasma e à deposição de imunocomplexos na parede dos vasos sanguíneos, especialmente nas vasculites, ficando as paredes vasculares eosinofílicas de modo homogêneo.

A necrose lítica, por lise ou por esfacelo, é a observada, por exemplo, nos hepatócitos, devido às infecções virais (hepatites), e na amebíase, pela ação das enzimas proteolíticas liberadas pela Entamoeba histolytica.

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Classificação Taxonômica

Entamoeba histolytica [Domínio: Eukaryota, Reino: Protozoa, Filo: Amoebozoa, Subfilo: Conosa, Classe: Archamoebae (Lobosa), Ordem: Amoebida, Família: Entamoebidae, Gênero: Entamoeba, Espécie: Entamoeba histolytica Schaudinn, 1903 (Fritz Richard Shaudinn, 1871-1906, zoologista alemão)] Ref. Catalogue of Life

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Nota: A gangrena compreende a necrose de coagulação de um membro ou parte de um membro, e de órgãos, por grave isquemia, devido à total obstrução das circulações sanguíneas, arterial ou venosa. Os membros ficam com tonalidade azul escura ou enegrecida pela oxidação do ferro do heme da hemoglobina, formando-se o pigmento hematina. A gangrena pode ser seca, segundo o já descrito, adquirindo o membro um aspecto mumificado. A gangrena seca é usualmente observada nas extremidades dos membros superior ou inferior, na ponta do nariz, nas orelhas, etc. A gangrena é úmida, quando a gangrena seca é complicada com infecção bacteriana local, surgindo necrose liquefativa pela ação enzimática das bactérias. A gangrena úmida pode comprometer um membro, ou vísceras do Sistema Digestório (vesícula biliar, apêndice vermiforme, alças dos intestinos estranguladas nas hérnias), os pulmões, etc, onde as condições de umidade favorecem a infecção bacteriana secundária. A gangrena que compromete os órgãos é dita gangrena interna. Esta é acompanhada de febre e dor intensa. A gangrena é gasosa, quando há infecção por bactérias do gênero Clostridium, que liberam enzimas, que digerem o tecido com gangrena e geram gases no local, fruto do metabolismo bacteriano, formando-se bolhas. Há, ainda, a chamada Gangrena  de Fournier [Jean Alfred Fournier (1832-1914)], uma fasciíte necrosante, que costuma comprometer o tecido subcutâneo das regiões urogenital, perineal e perianal, com extensão para os tecidos subcutâneos das outras regiões circundantes, devido à infecção polimicrobiana, com bactérias aeróbicas e anaeróbicas e fungos, cujas enzimas liberadas promovem lise tecidual e processo inflamatório neutrofílico, purulento, com trombose dos ramos arteriais (endarterite obliterante), levando à extensa necrose de coagulação dos tecidos subcutâneos, que se torna  liquefativa, pela ação das enzimas liberadas pelos micro-organismos e leucócitos. A gangrena de Meleney [Frank Lamont Meleney (1889-1963), médico cirurgião bacteriologista norte-americano] é uma condição rara, no pós-operatório, que compromete a pele e o tecido subcutâneo, incluindo a fáscia superficial, caracterizada por uma ulceração, com superfície necrótica e enegrecida, bordos eritematosos, edemaciada e endurecida, associada com necrose do tecido subcutâneo (relacionada com microtromboses), que cresce de modo progressivo, devido à infecções bacterianas sinérgicas, aeróbicas e anaeróbicas. As gangrenas, em suma, podem ser causadas por isquemia grave, traumatismos complicados com infecções, choque séptico. Predispõem à gangrena: diabetes mellitus, doenças vasculares (aterosclerose, vasculites, doença de Reynaud), traumatismos graves e cirurgias, tabagismo, obesidade (o excesso de peso pode reduzir a circulação sanguínea arterial tecidual, que associando-se com o maior risco de infecção e as dificuldades nos processos de reparo teciduais, que a obesidade acarreta, facilitam a ocorrência de gangrena), imunossupressão, e medicamentos e drogas ilícitas injetáveis, ao favorecerem a infecção com bactérias que causam gangrena (e.g., Streptoccocus sp do grupo A, Staphylococcus  aureus, Vibrio vulnificus, Clostridium spp, etc).

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Necroptose

A necroptose é a morte celular por necrose induzida ativamente e regulada pela célula, independente da ativação das caspases. Costuma ocorrer após infecções bacterianas e virais; ativação dos receptores da morte (receptor de fator de necrose tumoral); ação de radicais livres do oxigênio; substâncias tóxicas; hipóxia, etc. Na necroptose há ativação dos complexos de quinases serina-treonina-RIP 1 e RIP 3 (proteínas quinases serina-treonina interagentes com os receptores 1 e 3), e inativação da caspase 8, gerando-se aumento da permeabilidade das membranas mitocondriais, aumento da liberação das espécies reativas do oxigênio, dano mitocondrial e menor produção de ATP, o que leva à morte celular. A necroptose é caracterizada por tumefação celular (oncose) e das organelas, formação de vacúolos intracelulares e a ruptura rápida da membrana citoplasmática, e, consequentemente, a promoção da reação inflamatória. A degradação do complexo RIP1 catalisada pela caspase 8 é responsável por desencadear apoptose.

Apoptose

A apoptose é um tipo de morte celular programada, processo ativo dependente de energia (ATP), desencadeado por causas fisiológicas e patológicas (físicas, químicas, biológicas), envolvendo a ativação sequencial de enzimas (proteases) intracitoplasmáticas, especialmente as caspases (cystein asparagil specific proteases). Como consequência, ocorrem a redução do volume celular, a fragmentação e a condensação de seus constituintes, que são envoltos por membranas, formando os corpos apoptóticos, liberados como vesículas extracelulares, as quais são fagocitadas pelas células parenquimais próximas ou por macrófagos. Não há autólise, nem reação inflamatória. Ocorre em células isoladas ou em pequeno grupo de células. Por vezes, as células apoptóticas podem permanecer somente com o volume reduzido, por condensações do citoplasma e do núcleo, sem a fragmentação em corpos apoptóticos (vesículas extracelulares).

A apoptose ocorre nas situações como:

• Embriogênese;

• Involução celular hormônio-dependente (mama após lactação);

• Controle da proliferação celular epitelial e linfocitária;

• Morte celular tumoral;

• Mortes linfocitárias T e B ou induzida por linfócitos T citotóxicos;

• Morte de neutrófilos na reação inflamatória;

• Atrofia parenquimal, após obstrução ductal;

• Secundária às infecções virais [Corpúsculo de Councilman no fígado];

• Induzida por radiação, hipoxia, drogas, etc (dano no DNA);

• Acúmulo de proteínas mal-dobradas (estresse do Retículo Endoplasmático)

• Envelhecimento, e

• Perda de ancoragem com a matriz extracelular ou com outras células [as integrinas, as caderinas, entre outras moléculas de adesão, associam-se com proteínas do citoesqueleto, como a anquirina, que tem domínio de morte. Assim, quando a integrina solta-se de um componente da MEC, a proteína do citoesqueleto com domínio de morte, como a anquirina, torna-se ativada e é desencadeada a ativação em cascata das caspases, levando a célula à morte por apoptose, particularmente chamada de anoikis ("estado de estar sem lar, sem casa")].

A apoptose resulta da ativação de duas vias bioquímicas conhecidas como extrínseca, e intrínseca ou mitocondrial. A via extrínseca inicia-se pela ativação de receptores específicos transmembrana citoplasmática, enquanto a mitocondrial envolve estímulos intracelulares, como o pela sobrecarga de Ca2+ no citossol, ou o aumento da geração de espécies reativas do oxigênio. Em ambas as vias, as caspases iniciadoras (caspases 8 e 9, respectivamente) são ativadas dentro de uma plataforma supramolecular específica, que catalisa a maturação proteolítica das caspases executoras, como a caspase 3, que medeiam, em parte, o processo catabólico que leva ao estádio final da apoptose. A permeabilização da membrana mitocondrial marca o ponto de não retorno da via mitocondrial (intrínseca), pela ativação de ambos os mecanismos, dependente e independente de caspase, que levam, finalmente, à morte celular. Por exemplo, após a permeabilização da membrana mitocondrial é liberada a proteína citocromo C, do espaço intermembrana mitocondrial, para o citossol, a qual interage com o fator adaptador ativador da proteína apoptótica 1 (APAF1) e com a procaspase 9, para formar o apoptossomo. Isto resulta na ativação sequential da caspase 9 e das caspases executoras, como a caspase 3, num processo conhecido como ativação em cascata das caspases. A intersecção entre as vias extrínseca e mitocondrial da apoptose dá-se através da homologia do domínio 3 (BH3) da proteína bcl2 com a proteína BID, o que desencadeia a permeabilização da membrana mitocondrial, após a clivagem mediada pela caspase 8.

Aspectos bioquímicos principais na apoptose:

1. Hidrólise protéica dos citoesqueletos nuclear e citoplasmático pela ação das caspases;

2. Ligações covalentes cruzadas entre as proteínas hidrolisadas pela ativação das transglutaminases.

3. Fragmentação do DNA pelas endonucleases.

4. Reconhecimento fagocítico pela expressão de fosfatidilserina e trombospondina, na superfície externa de células apoptóticas, facilitando a fagocitose pelos macrófagos e pelas células parenquimais.

Necrose X Apoptose:

 Anastase (recuperação no limiar da morte)

 Autofagia

Paraptose

A paraptose é a morte celular programada pelas vacuolizações do Retículo Endoplasmático e Mitocondrial (lise osmótica por desequilíbrio iônico), induzida pelo receptor 1 de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1R) e pelos receptores da família TNFR (Receptor do Fator de Necrose Tumoral), e envolvendo a caspase 9, numa via diferente da apoptose. A paraptose está envolvida no desenvolvimento do sistema nervoso e em casos de doenças neurodegenerativas (esclerose lateral amiotrófica; coreia de Huntington); dano neuronal isquêmico; morte em células ganglionares da retina no glaucoma; etc. Associa-se com reação inflamatória devido à rotura celular.

Metuose [inglês: methuosis, do grego: μεθαω (methuo), trad., "ficar bêbado"]

A metuose é a morte celular não apoptótica, devido à ruptura da membrana citoplasmática pelo acúmulo, no citoplasma, de macrovacúolos derivados de macropinossomos. Estes resultam da macropinocitose, ou seja, da endocitose, independente da proteína clatrina, de grande quantidade de fluido e solutos dissolvidos extracelulares para dentro de vesículas citoplasmáticas, formadas pela protrusão da membrana citoplasmática (lamelipodios), dirigida por rearranjos (polimerização) de filamentos de actina (microfilamentos do citoesqueleto). O acúmulo ocorre porque os vacúolos de macropinocitose não se fusionam com lisossomos, e com a superfície celular para reciclarem os seus conteúdos. A proteína Ras e o (3,4,5)-trifosfato de fosfatidil-inositol regulam os eventos iniciais da macropinocitose em condições normais. A metuose tem sido descrita em células neoplásicas malignas do glioblastoma cerebral, melanoma em pele, e meduloblastoma cerebelar, etc. Foi primeiro observada em células de gliobastoma e de carcinoma gástrico, estando associada com a hiperexpressão do oncogene Ras (mutação do proto-oncogene Ras).

Entose

A entose é a morte celular devido à endocitose de uma célula por outra. Também é conhecida como canibalismo celular. A célula endocitada pode permanecer viva por um breve período de tempo, dividir-se no interior do vacúolo endocítico, e até conseguir ser liberada viva. Porém, a maioria das células endocitadas morre. Tem sido descrito o canibalismo celular (entose) de neutrófilos, linfócitos, linfócitos natural killer, e de células neoplásicas, que permanecem temporariamente vivas, por  células neoplásicas malignas de pele,  pulmão, mama, cérebro, pâncreas, rim , sangue. 

Piroptose

A piroptose apresenta aspectos morfológicos da apoptose e da necrose. Há comprometimento das membranas mitocondrial e citoplasmática, com liberação dos constituintes citoplasmáticos para o meio extracelular. Ocorre condensação nuclear e fragmentação do DNA, como na apoptose. São desencadeadas as respostas imunológica e inflamatória pela ação da caspase-1, com a liberação de IL-1beta e IL-18, pró-inflamatórias, e posterior amplificação destas respostas pela lise da célula. As células piroptóticas têm perda precoce da integridade da membrana citoplasmática, levando à liberação de vesículas envoltas por membrana. As células em piroptose  e apoptose compartilham vários aspectos importantes, como a condensação nuclear, a fragmentação do DNA internucleossomal, clivagem da enzima polimerase-1 poli-ADP-ribose de reparo do DNA danificado (PARP1), e a ativação das caspases executoras  (caspase 3 e 7).  Entretanto, o volume citoplasmático das células piroptóticas aumenta e o das células apoptóticas diminui.  A ação da caspase 1 e a secreção extracelular de proteínas não convencionais (citocinas pró-inflamatórias), durante  a piroptose, promove reação inflamatória, enquanto na apoptose não, sendo os corpos apoptóticos (vesículas extracelulares), apenas fagocitados pelos macrófagos e células parenquimais.

Catástrofe Mitótica

A catástrofe mitótica desencadeia a morte celular sempre que ocorrem problemas na mitose envolvendo dano no DNA e segregação desigual de cromossomos nas células (aneuploidia), por falhas, especialmente, dos pontos de checagem do dano do DNA durante a replicação e dos fusos mitóticos. Nesta situação a célula pode morrer por necrose ou apoptose. As aneuploidias são usuais nas células neoplásicas, as quais comumente sofrem apoptose, sendo a catástrofe mitótica uma das causas (veja imagens).

Corneificação ou Queratinização

A corneificação ou queratinização é o processo de morte dos queratinócitos na epiderme, ao diferenciarem-se nas escamas córneas. Estas são constituídas por uma trama complexa de filamentos intermediários de queratina acumulados no citoplasma, que fazem ligações cruzadas, covalentes, com outras proteínas e lipídeos na periferia do citoplasma, formando-se um envelope corneificado, após a desintegração das organelas e demais estruturas citoplasmáticas, constituindo-se, desse modo, as escamas córneas.

Morte Neuronal Excitotóxica

A morte neuronal excitotóxica é a desencadeada pela liberação acentuada do neurotransmissor glutamato na fenda sináptica. As concentrações de glutamato extracelular e na fenda sináptica, são estritamente controladas nos neurônios e células gliais. Na isquemia, por exemplo, a inibição da Na⁺/K⁺ATPase, altera o gradiente iônico neuronal, promovendo influxo de sódio, cloro e água e saída de potássio, com tumefação celular. Simultaneamente, a despolarização da membrana neuronal promove aumento da concentração de cálcio intracelular e aumento da liberação de glutamato, que também intensifica o aumento da concentração intracelular de Ca²⁺, o qual ativa várias enzimas celulares, como as proteases, fosfolipases, endonucleases e ATPases, além de favorecer a liberação de espécies reativas do oxigênio, que promovem a peroxidação dos lipídeos, o conjunto resultando na morte neuronal por degradação das membranas, das proteínas estruturais, do ATP e do DNA, disfunção mitocondrial e ativação das cascatas pró-apoptóticas.

Degeneração Walleriana

A degeneração walleriana refere-se à degradação do segmento axonal separado do corpo celular neuronal, distal ao local da secção de um nervo e proximal até o primeiro nódulo (estrangulamento) de Ranvier. Os macrófagos locais fagocitam a mielina e os restos axonais, ficando intactas a membrana basal, que envolve o axônio, e a camada de células de Schwann. [Augustus Volney Waller (1816-1870), médico e fisiologista inglês, descreveu a degeneração axonal em 1850. Louis Antoine Ranvier (1835-1922), médico patologista, anatomista e histologista francês].

A degeneração walleriana, é um processo ativo envolvendo moléculas sinalizadoras, mediadores e receptores diversos. Após secção de fibras nervosas ocorrem:

(1) fechamento das extremidades do axônio, acompanhado de degeneração rápida de alguns micrometros de extensão no coto seccionado proximal;

(2) entre 8 e 24 horas, inicia-se a degeneração da membrana do axônio, que se torna tumefeita e com bolhas; nesse período, observa-se cromatólise no pericário, seguida de reorganização para sintetizar os componentes para a regeneração do axônio;

(3) fragmentação da bainha de mielina (degeneração walleriana) em todo o coto distal e no coto proximal, até o primeiro estrangulamento de Ranvier;

(4) remoção da mielina degenerada e dos restos do axônio por macrófagos;

(5) proliferação das células de Schwann, que formam bandas que orientam o crescimento dos axônios;

(6) remielinização progressiva, na medida em que o axônio cresce. A recuperação funcional do nervo depende do alinhamento das células de Schwann onde as extremidades ficam justapostas. Se o espaço entre as extremidades é considerável, forma-se coágulo, que induz neoformação de tecido conjuntivo; as células de Schwann formam cordões desorganizados, e os axônios regenerados não são orientados para atingirem os túneis nos segmentos distais e, assim, chegarem corretamente ao seu destino. Os axônios dispõem-se em estruturas plexiformes, formando, às vezes, pequena tumoração, geralmente dolorosa, conhecida como neuroma de amputação.

Netose

A NETose (net = neutrophil extracellular traps) refere-se à morte celular induzida por patógenos, imunocomplexos, cristais de urato monossódico, cristais de colesterol, entre outros estímulos, dos neutrófilos e dos eosinófilos, ao liberarem os componentes das “armadilhas extracelulares” montadas na matriz extracelular. Estas armadilhas são estruturas em rede, densas, formadas por várias moléculas, a partir da exocitose da cromatina nuclear (DNA e proteínas histonas), do DNA mitocondrial, e de componentes dos lisossomos (grânulos) dos neutrófilos e eosinófilos, por exemplo, como elastase, mieloperoxidase, catepsina G, pentraxinas (pentaxinas), lactoferrina, calpotrectina, proteína catiônica do eosinófilo, proteína básica principal do eosinófilo, peroxidase do eosinófilo, etc, e de proteínas citoplasmáticas, que, em conjunto, têm ação antiviral e ação microbicida, contra fungos, protozoários, e bactérias.

Os mesmos estímulos, que levam os neutrófilos a liberarem os componentes das armadilhas extracelulares, atuam sobre os mastócitos, que também fazem a exocitose de moléculas (histona nuclear, catelicidina, triptase, quimase, etc) formadoras de armadilhas extracelulares (ETs). Os monócitos/macrófagos também promovem a liberação de componentes das armadilhas extracelulares, como por exemplo, na infecção por Mycobacterium tuberculosis, entre outras situações.

A NETose pode ser dependente ou independente de NADPH-oxidase 2 (NOX2). A dependente de NOX2 é induzida, por exemplo, por endotoxinas bacterianas, como o lipopolissacarídeo, e infecções por várias bactérias Gram positivas, como o Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, ou Gram negativas, como a Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, etc, sendo produzidas espécies reativas do oxigênio, ativadas proteínas-quinases por mitógenos (regulam a expressão gênica, a mitose, a diferenciação e a sobrevivência celulares, assim como a apoptose), e desencadeada a transcrição do DNA em todos os cromossomos, o que promove a descondensação do DNA. A independente de NOX2 é induzida, por exemplo, pelo aumento da concentração intracelular de cálcio iônico, o que ativa a peptidilarginina-desiminase, que no núcleo celular, converte a arginina da histona em citrulina (citrulinação), e, assim, favorece a descondensação do DNA, facilitando a formação das armadilhas extracelulares. A acetilação das proteínas histonas dos nucleossomos, pela acetiltransferase, também contribui para a descondensação dos nucleossomos, pois as acetiltransferases promovem a acetilação dos resíduos de lisina nas caudas das histonas, tornando-as mais negativas, o que leva a um afrouxamento dos nucleossomos (o DNA tem carga negativa), permitindo os processos de transcrição do DNA, o que facilita a formação das armadilhas extracelulares, como já afirmado.

Assim,  durante a NETose há descondensação da cromatina, as membranas nucleares e dos lisossomos (grânulos) se desintegram, mantendo-se por um tempo a integridade da membrana citoplasmática, até que a mesma se rompe, liberando-se os componentes da armadilha extracelular, processo que leva à morte da célula, caracterizando a NETose lítica ou suicida. Porém, ocorre também a NETose vital, independente de NOX2, desencadeada, após alguns minutos, por exemplo, por estímulos bacterianos, pela ativação de plaquetas mediada por receptores do tipo Toll 4, ou de receptor 3 do complemento (CR3) e o receptor do tipo Toll 2, etc, onde as armadilhas extracelulares são liberadas para o exterior, em vesículas da membrana nuclear, sem dano da membrana citoplasmática, permanecendo vivo o neutrófilo, para realizar a fagocitose, a quimiotaxia e a morte de bactérias.

Em suma, a formação das armadilhas extracelulares pode ser estimulada por espécies reativas do oxigênio, como o peróxido de hidrogênio; complexos antígeno-anticorpo; lipopolissacarídeos bacterianos (LPS); ativação plaquetária; vírus; fungos, bactérias, protozoários, etc. A formação das armadilhas extracelulares tem sido relacionada com várias condições patológicas como: doenças inflamatórias crônicas, artrites reumatoide e gotosa (na gota a NETose promove ação anti-inflamatória); doenças autoimunes (e.g., Lupus Eritematoso Sistêmico), diabetes mellitus, vasculites, trombose, aterosclerose, neoplasias malignas, favorecer as metástases, choque, etc.

apoNETose

Neutrófilos podem apresentar morte simultaneamente por apoptose e NETose, quando expostos à radiação ultravioleta em altas doses, por exemplo. Nesta situação, a apoNETose é independente da ação da NADPH-oxidase 2, apresenta aumento da produção de espécies reativas do oxigênio de origem mitocrondrial, e depende da ativação das proteínas-quinases p38 ativadas por mitógenos. Requer o desencadeamento da transcrição do DNA, para a sua descondensação, e não envolve a critulinação das proteínas histonas dos nucleossomos. Há clivagem da caspase 3, indicando ativação da apoptose. Porém, não há a formação de vesículas nucleares.

 Partanatos

A partanatos (PAR + thanatos, em grego: Θάνατος, Trad.: Thánatos, lit. "morte") é a morte celular programada pela excessiva ativação da (poli-ADP-ribose)-polimerase-1 (PARP-1), quando há acentuada lesão do DNA, levando a um grande consumo de Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NAD) para a síntese de grande quantidade de poli-ADP-ribose (PAR). É o acúmulo de poli-ADP-ribose que tem ação citotóxica. Tal acúmulo promove, nas mitocôndrias, alteração da permeabilidade das membranas externa e interna, surgindo poros de permeabilidade transitória, que levam à perda do gradiente osmótico mitocondrial e à parada da produção de ATP, assim como à liberação do Fator Indutor de Apoptose, uma flavoproteína [as flavoproteínas (flavoenzimas) contêm como cofactor enzimático um derivado nucleotídico da riboflavina: o dinucletídeo de flavina e adenina (FAD) ou o mononucleotídeo de flavina (FMN)], da membrana externa mitocondrial que, no núcleo celular, promove condensação da cromatina e fragmentação do DNA, independentemente da ação das caspases. Assim, a partanatos difere da apoptose por ser independente da caspase e por promover fragmentação do DNA em larga escala. Difere da Necrose por não envolver tumefação celular, porém, como na necrose, também caracteriza-se pela perda da integridade das membranas e o desencadeamento de reação inflamatória.

Em condições normais a PARP-1 é uma enzima nuclear importante para a homeostasia celular por participar do reparo do DNA, na manutenção da estabilidade do genoma e na transcrição do DNA. Em condições patológicas, que promovem grande estresse genômico (dano no DNA), como na lesão desencadeada pela isquemia-reperfusão, por espécies reativas do oxigênio, radiação ionizante, radiação ultravioleta (UV), agentes alquilantes [e.g., N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG)], na inflamação, no infarto do miocárdio, na hipoglicemia, na excitotoxicidade pelo glutamato (morte neuronal excitotóxica), na doença de Parkinson, etc, a excessiva ativação da PARP-1 leva à morte celular. Por exemplo, no dano neuronal, devido à isquemia, há hiperativação dos receptores glutamato-N-metil-D-ácido aspártico (NMDA), devido ao excesso de glutamato liberado pelos neurônios lesados, o que leva a um grande influxo de cálcio nos neurônios. Isto hiperativa a enzima sintase do óxido nítrico neuronal, sendo produzida grande quantidade de óxido nítrico (NO). O excesso de NO reage com ânions superóxidos, O₂.-, produzindo-se peroxinitritos (ONOO⁻), os quais são agentes oxidantes que danificam o DNA, levando, consequentemente, à hiperativação das PARP-1. Esta última promove grande consumo de NAD⁺, seguida da depleção de ATP, e os demais fenômenos explicados acima, levando à morte neuronal. Além das doenças neurológicas, a partanatos também está envolvida em outras condições patológicas como: diabetes mellitus, artrite, colite, toxicidade hepática, fibrose pulmonar, síndrome da angústia respiratória aguda, uveíte, etc.

Ferroptose

A ferroptose é uma forma de morte celular programada relacionada com o metabolismo do ferro, especialmente o Fe²⁺, pelo acúmulo de produtos de peroxidação dos lipídeos, gerando-se espécies reativas do oxigênio, que excedendo a capacidade antioxidativa da célula, favorecem o estresse oxidativo, que por seu lado causa danos às proteínas, lipídeos e ao DNA, levando à morte das células.

São reguladores positivos da  ferroptose:

1. a ativação dos canais de ânion dependentes de voltagem (porinas), presentes na membrana externa mitocondrial;

2. a ativação das proteínas quinases por mitógenos [as quinases, ou cinases, são enzimas que promovem a transferência de grupos fosfato de moléculas doadoras, como a Adenosina Trifosfato (ATP), para proteínas específicas, ou seja, promovem a fosforilação, que pode ativar ou inativar a proteína-alvo, sendo, assim, envolvidas em várias atividades celulares como: a expressão gênica, a mitose, a diferenciação celular, etc. Os mitógenos podem ser lectinas, lipopolissacarídeo bacteriano, fatores de crescimento, etc];

3. a NADPH-oxidase e a proteína p53, que atuam, respectivamente, pela produção de espécies reativas do oxigênio (superóxido) e pela inibição da expressão da subunidade da cadeia leve da proteína cotransportadora (transportadora ativa secundária) da cistina/glutamato, importante para a atividade antioxidante do glutatião. A inibição da atividade do cotransportador cistina/glutamato leva à depleção do glutatião, cuja síntese necessita de cistina.

São reguladores negativos da ferroptose:

1. a glutatião-peroxidase-4 (GPX4) [catalisa a redução do peróxido de hidrogênio, dos hidroperóxidos orgânicos e dos peróxidos lipídicos à custa do glutatião reduzido, protegendo as células do estresse oxidativo. A perda da função, inativação, da GPX4 promove o acúmulo de hidroperóxidos lipídicos, gerando-se espécies reativas do oxigênio derivadas destes lipídeos. A lipoperoxidação pode ser catalisada na presença de íons ferro, convertendo-se os hidroperóxidos lipídicos (LOOH) em radicais altamente reativos: alcoxila (LO•) e peroxila (LOO•)],

2. a proteína de estresse β-1 (ou proteína do choque-térmico Hsp27, tem várias funções, como: proporcionar a termotolerância e a citoproteção modulando a produção de espécies reativas do oxigênio e aumentando os níveis de glutatião; proteger da fragmentação os filamentos intermediários do citoesqueleto, etc), e

3. o fator nuclear eritroide 2-relacionado ao fator 2 (proteína codificada pelo gene NFE2L2, que atua como fator de transcrição, regulando a expressão de proteínas antioxidantes).

Concluindo: a ferroptose resulta, assim, da perda da homeostasia do sistema redox celular (reações de redução/oxidação). Parece que a ferroptose é estimulada, de modo crucial, quando há o acúmulo de espécies reativas do oxigênio derivadas de hidroperóxidos lipídicos, devido à lipoperoxidação, com a inativação da glutatião-peroxidase-4, mesmo quando as concentrações celulares de cistina e de glutatião são normais.

A perda da função da proteína p53 (mutante) estimula a síntese da proteína cotransportadora cistina/glutamato, citada acima, o que favorece a produção da glutatião-peroxidase-4, importante na atividade antioxidante celular, inibindo-se a ferroptose. Esta também está envolvida na chamada ferritinofagia, ou seja, a degradação por autofagia das proteínas armazenadoras de ferro intracelular; já tendo sido identificados genes relacionados com a autofagia, que também regulam positivamente, estimulam, a ferroptose.

A desregulação da ferroptose envolve várias condições patológicas como: doenças neurodegenerativas, neurotoxidade, hepatotoxidade induzida por drogas, insuficiência renal aguda, isquemia do miocárdio induzida pela reperfusão, etc. Morfologicamente as células que morrem por ferroptose mostram redução do volume e mitocôndrias menores, com aumento da densidade de suas membranas. Tem-se observado também que muitos tipos de células neoplásicas são susceptíveis à ferroptose, de modo que a mesma contribui para a supressão tumoral, podendo-se citar: o linfoma B de grandes células, difuso; hepatocarcinoma; carcinoma de células renais; carcinoma ductal pancreático; carcinoma de ovário; adenocarcinoma de próstata; osteossarcoma; carcinoma cervical, etc.

Eriptose

A eriptose refere-se à morte programada das hemácias induzida pelo envelhecimento das mesmas, ou prematuramente, por radicais livres, hiperosmolaridade, agentes infecciosos, alterações metabólicas, drogas, poluentes ambientais (mercúrio, cádmio, etc), etc, sendo ativados os canais não seletivos do Ca²⁺, de modo que aumenta a concentração deste cátion no citoplasma da hemácia, o que promove a ativação das calpaínas (proteases), com alteração do citoesqueleto e redução do volume eritrocitário, associados com a translocação da fosfatidilserina para o lado exterior da membrana citoplasmática, o que favorece a rápida fagocitose pelos macrófagos e as adesões ao endotélio e às plaquetas, obstruindo-se a microcirculação e facilitando a trombose.

A hipertermia, diabetes mellitus, sepse, malária, síndrome hemolítico-urêmica, deficiência de ferro, estresse oxidativo, etc, aumentam a ocorrência da eriptose. A hemocaterese (do grego haima, kathairesis, destruição) é a eliminação das hemácias, e demais células do sangue, envelhecidas, pelas células do sistema mononuclear fagocitário ou reticuloendotelial, presentes no fígado, no baço e na medula óssea.